Rimegepant er eini CGRP viðtakablokkinn í heiminum sem notar einkaleyfisverndaða töflutækni sem sundrast í munni og er fyrsta lyfið í heiminum sem hægt er að nota bæði til meðferðar og fyrirbyggjandi aðgerða gegn bráðum mígreniköstum.
Þann 27. febrúar 2020 samþykkti Matvæla- og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna (FDA) markaðssetningu remdesivir panicol sulfate taflna undir vörumerkinu Nurtec® ODT.
Til þessa hafa helstu leiðirnar til að mynda virka innihaldsefnið remepíríð verið tvær sem upprunalegi framleiðandinn, Bristol-Myers Squibb, hefur lýst, þar sem notaðar eru (6S,9R)-6-(2,3-díflúorfenýl)-6,7,8,9-tetrahýdró-9-[[tríísóprópýlsílýl]oxý]-5H-sýklóheptatríenpýridín-5-ón (efnasamband 1) sem upphafsefni.
Leið 1: Remegapan er útbúið með sex þrepa viðbrögðum sem fela meðal annars í sér: afoxun ketónhópsins með natríumbórhýdríði, klórun hýdroxýlhópsins með trífenýlfosfíni og N-klórsúkksínimíði, skiptingu klóratómsins með natríumasíði, afkísilmyndun með tetrabútýlammóníumflúoríði, tengingu og afoxun asíðhópsins með trímetýlfosfíni. Leiðin er sýnd hér að neðan (Mynd 3):
Leið 2: Með því að nota efnasamband 1 sem upphafsefni er remepam myndað í þremur skrefum (eins-þreps efnahvarf tetraisóprópoxýtítaníums, áloxíðs og palladíums á kolefni til að framleiða lykilmilliefnið 2a, afverndun til að framleiða lykilmilliefnið 2b og tenging). Leiðin er sýnd hér að neðan (Mynd 4):
Eins og sjá má af byggingarformúlunni hefur virka lyfjaefnið Remegapan sameindin þrjár kiral miðstöðvar. Að búa til kiralt amín í 5-stöðu sýklóheptans er veruleg áskorun við að auka framleiðslu virka lyfjaefnisins. Frekari rannsóknir munu beinast að því að bæta myndunarferlið fyrir lykil milliefnin 2a/2b.
Einkaleyfi CN114957247A lýsir aðferð til að búa til lykilmilliefnin 2a/2b: með því að nota efnasamband 3a sem upphafsefni, á sér stað stereoselective hringopnunarviðbrögð með Lewis hvarfefni til að mynda efnasamband 3b, sem síðan gengst undir Suzuki-viðbrögð, silaniseringarvernd, skiptingu og afverndun til að fá lykilmilliefnið 2b í um það bil 54% heildarafköstum. Aðferðin er sýnd hér að neðan (Mynd 5):
Einkaleyfið CN116768938A lýsir aðferð til að framleiða lykilmilliefnið 2a: með því að nota karbónýlsambandið (4a) sem upphafsefni er milliefnið 1 búið til með afoxun, TIPS-vernd og hvarfi við 2,3-díflúorbrómóbensen. Milliefnið 1 gengst undir ósamhverfa afoxunar-amíneringarviðbrögð undir áhrifum FeⅡ/EDTA fléttuhvata og gengst síðan undir ammónólýsu með 20% vatnskenndu ammóníaki til að fá lykilmilliefnið 2a (Mynd 6a).
Í öðrum ritum (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) er lýst aðferð til að framleiða lykilmilliefnið 2b: með því að nota efnasamband 2 sem hráefni fæst lykilmilliefnið 2b með AlⅢ/EDTA hvötun. Aðferðin er sem hér segir (Mynd 6b):
Einkaleyfin CN116640811A/CN116083385A lýsa aðferð til að framleiða lykil milliefnin 2a/2b: með því að nota efnasamband 1/2 sem upphafsefni eru lykil kiral milliefnin 2a/2b mynduð beint með eins-þreps transamínasa viðbrögðum. Þetta ferli hefur ekki aðeins stutt myndunarskref heldur bætir einnig verulega kiral sértækni og afköst lykil milliefnanna 2a/2b. Ennfremur einkennist framleiðsluaðferðin af vægum viðbragðsskilyrðum og öruggum eftirvinnsluferlum, sem uppfyllir kröfur iðnaðarframleiðslu (Mynd 7).
Chiral alkóhólsambandið 4b er forveri lykil milliefna í chiral amínum 2a/2b. Eins og er eru opinberlega fáanlegar myndunarleiðir í tvo flokka: efnafræðilegar og efnaensímfræðilegar.
Í ritrýndum heimildum (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) lýsti fyrirtækið sem framkvæmdi upprunalegu rannsóknina leið til að mynda 4b með ósamhverfri afoxun: með því að nota dímetýl 2,3-pýridíndíkarboxýlat (5a) sem upphafsefni, milliefnið 4a var fengið með Dieckmann hringmyndun og afkarboxýleringarviðbrögðum, og síðan var kíral alkóhólsambandið myndað með ósamhverfri afoxun með því að nota málmhvata Rh-(R-Bínapín)(COD)BF₄ með umbreytingu upp á 100% og ee≥99,9% (Mynd 8).
Í upphafi nefndi rannsóknarfyrirtækið í einkaleyfinu CN102066358B að díketónefnasambandið (4a) hefði verið afoxað í 4b með ensímfræðilegri aðferð, en birti ekki nákvæmar upplýsingar um viðbrögðin; síðar var greint frá því í fræðiritum (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) að díketónefnasambandið hefði verið afoxað í 4b undir hvötun ketónredúktasa ES-KRED-119 með viðbragðsafköstum upp á 81% og ee gildi upp á 99,2% (Mynd 9).
Ketónredúktasinn ES-KRED-119 sem notaður er í ofangreindri ensímaðferð var keyptur frá Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical breytti ensíminu í einkaleyfinu CN202410502187.9 og hvarfefnisþéttnin getur náð 100 g/L.
Ensímfræðileg ósamhverf afoxun hentar betur iðnaðarþörfum fyrir myndun kíral alkóhólsambanda (4b). Síðari rannsóknir hafa einbeitt sér að því að bæta hvata eða skima og hámarka ketón redúktasa, sem ekki verður fjallað um í smáatriðum hér.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN o.fl. Aðferð til að framleiða CGRP viðtakablokka cycloheptapyridine: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei o.fl. Aðferðir til að búa til rimegepant og milliefni þess: Kína, 114957247A[P]. 30. ágúst 2022.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Aðferð til að búa til járnhvata og milliefni úr rimexam: Kína, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Forrannsókn á myndunartækni flúoraðra kírala hluta CGRP viðtakablokkans Remegapan með ósamhverfri hvataðri amínunaraðferð [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Aðferð til að undirbúa rimexam millistig: Kína, 116640811A[P]. 25.08.2023.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian o.fl. Mjög skilvirk myndun lykilfjölliða milliefna með því að nota breytt transamínasa [J]. Rannsóknir og þróun á lífrænum ferlum, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai o.fl. Skilvirk og stigstærðanleg enantiósértæk myndun CGRP-blokka [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Fyrirvari: Þessi grein er endurtekin af Yaozhi.com. Myndir og texti eru höfundarréttarvarin af upprunalegum höfundum. Þessi endurgerð er eingöngu til upplýsinga og endurspeglar ekki skoðanir þessa vettvangs. Ef þú hefur einhverjar spurningar varðandi efnið, höfundarrétt eða önnur mál, vinsamlegast skildu eftir skilaboð á þessum vettvangi og við munum svara þeim eins fljótt og auðið er.
Höfundarréttur © 2009-2026 YAOZH.COM. Allur réttur áskilinn. Skráningarnúmer iðnaðar- og upplýsingatækniráðuneytisins: ICP10200070-3
Leyfisnúmer fyrir veitingu virðisaukandi fjarskiptaþjónustu í gegnum internetið: YuB2-20120028. Hæfnisvottorð fyrir upplýsingagjöf um lyf í gegnum internetið: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi vefsíður: Yaozhi.com | Yaozhi Fréttir | Yaozhi fyrirlestrasalur | Yaozhi Media | Yaozhi Gögn | Hæfni fyrirtækis | Hafðu samband
Höfundarréttur © 2009-2026 YAOZH.COM. Allur réttur áskilinn. Skráningarnúmer iðnaðar- og upplýsingatækniráðuneytisins: ICP10200070-3
Birtingartími: 23. janúar 2026